片頭痛治療薬の値段分析について

まずは2020年2月25日にレポートアップされた片頭痛治療薬の価格計算についてみていきましょう(原典はこちら：https://icer-review.org/topic/acute-migraine/)。最初にDisclaimer的なパートがあり、ICERへのファンディングについて、19%は製薬企業/保険会社/PBMから得ている旨、きさいされています。また、その中でも片頭痛治療薬として今回対象とするものには、Allergan社のみファンディングメンバーに入っていますと、ということが明確に記載されています。（Allergan社にプラスの配慮なんてしてませんよ、という意思表示です→結果はどうなっているでしょうか？）

まず、エグゼクティブサマリーから入ります。ちなみにレポートは全部で249ページです。この疾患の患者人数について記載があります。片頭痛は、アメリカの12-15%が罹患し、人口にして4千万人が悩んでいる、ということが示されています。次に、これまでの治療手段として、トリプタン系、と言われる5-HT(ヒドロキシトリプタミン)1b/1d受容体アゴニスト(作動薬)が主流であった、ということが示されます。トリプタン系は、錠剤、点鼻、皮下注射といった手段で投与されることがあるそうです。しかしながら、長期間の投与にて効き目が減弱する事例や、心血管系の既往がある患者さんには禁忌であるという事情があり、新たなタイプの片頭痛治療薬が求められている、というニーズについて記載されています。新たなタイプとして挙げられているのは、「カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)阻害剤("gepant"クラス)」と「5-HT1f作動薬("ditan")クラス」が開発されてきました。CGRP阻害薬としては2種類あり、Allerga社の「Ubrogepant(製品名Ubrelvy)」と「Rimegepant(FDAレビュー中(2/25日時点))」があります。また、5-HT-1f作動薬としては2019年10月11日にFDA承認を取得した「Lasmiditan(製品名Reyvow)」があります。今回はこれらの3製品の医療価値の比較、ということになります。genantやditanは、triptanと異なり、血管収縮作用がないことが相違点、として挙げられています。

次に、患者さんや患者団体との議論について共有されています。往々にして製薬会社が臨床試験のエンドポイントにする指標は患者さんや患者団体の求める指標と異なる場合があるので、ICERとしては患者さんが何を治療薬に求めているのか、ということを明確にする必要があります。特徴的なコメントとしては、「処方薬や非処方薬があるが、片頭痛の発作を抑えられない」「triptanは効くこともあるが大概の患者で効き目が悪い」「患者が片頭痛治療薬ではなく、オピオイドやバルビツールなど副作用の多い治療法を選択することがある」といった内容が挙げられており、治療薬が開発されるメリットとして「片頭痛は思春期に発症するため、アカデミックな才能を発揮できる」「重篤な発作はQOLへの影響が大きい」「いつ発作が起こるかわからない状況は不安を」「慢性的な片頭痛は家族や友人との人間関係に影響する」などなど、いろいろなことが書かれております。

さて、ここからが本題ですが、臨床ベネフィットはどのように評価されるのでしょうか。参照データは各化合物臨床試験データとなります。それぞれ、lasmiditan(第2相×1本、第3相×2本)、rimegepant(第2相×1本、第3相×3本)、ubrogepant(第2相×1本、第3相×2本)の結果と、過去の23本のtriptanの結果が比較対象として用いられているようです。

最初の臨床ベネフィットは「投与2時間後の痛みがないこと」あるいは「痛みの緩和」が設定されています。臨床試験結果内容は下記表のように示されておりますが、詳細は割愛します。

さてさて、このような治療効果がどのような値段設定に反映されるのでしょうか？すでに発売されている医薬品は販売価格(WAC)が設定されておりますので、その数値が引用されています。下図参照。

いよいよ本題です。Model Inputとして、新薬3種類、旧来のtriptan系、既存治療法(混合治療)について、その価値が評価されています。手法としては、EQ-5Dを用いてることが書かれています。その結果として、Usual Careを比較対象とするPopulation1と各種triptan系とを比較するPopulation2にて結果がまとまっています。

Population1の解析結果では、新薬3種類で得られるQALYが、1.8252あるいは1.8295である、Usual Careは1.8142とその差は「0.0110」「0.0153」、延命効果をはかるLife Yearsは差がゼロとの結果です。

Pupulation2の解析結果では、新薬3種類にて得られるQALYが「1.8252」「1.8222」「1.8221」に対して既存ジェネリック薬で得られるQALYは「1.8264」「1.8293」と新薬で得られるベネフィットを上回っている計算結果となっています。これらの解析結果をまとめた表を以下に示します。

その結果、Pupulation1では、gepant系の2種類の医薬品が比較的良い結果(１QALYを得るのに約4万ドル(約450万円))となり、Lasmiditanはあまりよくない結果(１QALYを得るのに約18万ドル(約2千万円))です。一方。Pupulation2では、いずれの事例もDominatedとなり、新薬の価値が下回っている、という結果となっています。

これらの結果を受けて、Pupulation1をベースに感度分析、シナリオ分析、閾値分析が行われています。Pupulation2においては、既存のtriptan系の方が効果がよい、という結果が出てしまっていますので、分析対象はPupulation1（心血管リスクがあり、triptan系を服用できない患者）を対象としています。結果としてはLasmiditanはgepant系と比べて効果が低く、費用対効果に劣る、という結果であり、gepant系を推奨する内容となっています。推奨価格としては、QALY当たりの金額を5万ドル～15万ドルのシナリオについて算出されていますが、年間30万円～50万円程度の幅が本レポートから導き出されています。

そして、すでに発売されている医薬品の値段と比較され、どの程度の値引きがふさわしいか、といった製薬会社的にはうれしくない提案までされております。

最後に委員会メンバーでの投票があり、「治療をしない場合と比較して新薬を投与する場合にベネフィットがあるか→Yea」「新薬間に治療効果の差があるか→No」「新薬がtriptan系と比較して優れた治療効果があるか→No」といった結果となっております。

そういった結果についてもパブリックコメントが受け付けられていまして、リリーからは、Erin Doty, MD氏(Senior Medical Advisor, Migraine and Headache Disorders, Eli Lilly)からのコメント、AllerganからはCMOであるMitchell Mathis, MD氏(Vice President, Chief Medical Officer, CNS, Allergan)からのコメントが公開されています。どちらも恨み節ではなく、比較的真摯なコメントやベネフィットについての主張しています。

これらの分析は治療効果をどのようにQALYへ換算するかというのが興味深いところではありますが、QALYの計算過程に関する詳しい情報は残念ながら解説はされていません。